Alguma coisa terrível está oculta na “Colméia”, um enorme laboratório subterrâneo utilizado para pesquisa genética que é controlado pela Umbrella, uma dos maiores conglomerados do mundo. Lá há uma epidemia do T-Vírus, uma arma biológica de grande poder que acaba matando todos os cientistas que lá trabalhavam. Na verdade se eles tivessem sido mortos realmente teria sido ótimo, mas todos são transformados em zumbis, que sentem uma fome incontrolável e transformam todas as suas vítimas em outros zumbis.
Desde que foi capturada pela Corporação Umbrella, Alice (Milla Jovovich) passou por várias experiências biogênicas. Ela teve seus genes modificados, o que fez com que adquirisse poderes, sentidos e agilidade sobre-humanos. Agora ela precisa retornar à cidade de Racoon, onde recebe o apoio de Jill Valentine (Sienna Guillory) e Carlos Olivera (Oded Fehr) para eliminar um vírus mortal que ameaça fazer com que todo ser humano retorne como morto-vivo
O T-Vírus experimental, criado pela Umbrella Corporation, foi liberado no mundo, transformando a população em zumbis que se alimentam de carne humana. Com as cidades sem segurança alguma, Carlos Olivera (Oded Fehr) e L.J. (Mike Epps), juntamente com as sobreviventes K-Mart (Spencer Locke) e Betty (Ashanti), reúnem um grupo e fogem pelo deserto, em um comboio blindado. Eles procuram outras pessoas que não estejam infectadas, mas apenas encontram outros mortos-vivos
O “Incidente Umbrella” que aconteceu em Raccon City terminou com a erradicação do vírus mortal por meio de um ataque com mísseis ordenado pelo governo. Como suas operações foram suspensas em escala mundial, as ações da Umbrella corporation despencaram. Este golpe grave para os negócios do gigantesco conglomerado empresarial resultou em sua completa dissolução. No aeroporto que começa a se encher de zumbis, o caos está prestes a se repetir.
Em um mundo devastado por uma infecção viral, no qual as vítimas tornaram-se semi-mortos, Alice (Milla Jovovic) continua sua jornada em busca de sobreviventes, levando-os a um lugar seguro. Sua batalha mortal contra a Corporação Umbrella atinge um novo patamar, mas Alice recebe a ajuda inesperada de uma velha amiga. Uma pista promete um refúgio em Los Angeles, mas, quando chegam lá, descobrem que a cidade está tomada por mortos-vivos, e Alice e seus aliados estão prestes a entrar em uma armadilha.
